Resumen : Quelques temps ont passé depuis la naissance de Mewtwo et la création de son armée de clones. Avec celle-ci, le Pokémon légendaire s'est exilé sur le mont Quena, la plus haute montagne de la région Johto, où il espère pouvoir vivre à l'abri des humains. Mais le diabolique dirigeant de la Team Rocket, Giovanni, est hanté par l'idée de retrouver Mewtwo et son organisation finit par le dénicher.

Au même moment, Sacha et ses amis (qui ont vu leurs souvenirs de leurs déboires passées avec Mewtwo effacés par celui-ci) arrivent près du mont Quena où, après avoir raté leur bus, ils trouvent refuge auprès de Luna Carson. Ils sont ensuite rejoints par le professeur Cullen Callix, accompagné par son assistante Domino. Le scientifique souhaite étudier l'eau de la Rivière de Pureté, dont les propriétés sont extraordinaires et dont la source si situe au cœur du mont Quena. C'est alors que James, Jessie et Miaouss, qui suivaient le groupe de dresseurs, enlèvent Pikachu à bord de leur dirigeable avant de s'écraser au sommet de la montagne où ils tombent sur les clones qui les accueillent froidement. Pour ajouter encore à la confusion, les unités de combat de la Team Rocket débarquent avec Giovanni à leur tête tandis que Domino révèle sa véritable nature...