Résumé : Alex le lion, Marty le zèbre, Melman la girafe et Gloria l'hippopotame vivent au Zoo de Central Park, où ils assurent en journée la vedette auprès des visiteurs. Mais Marty, contrairement aux trois autres, rêve de la vie sauvage ; lorsqu'il apprend que les pingouins envisagent de s'échapper du zoo, il décide de les suivre. Persuadé qu'il pourra trouver la vie sauvage au Connecticut, il décide de prendre le train pour s'y rendre. Alex, Melman et Gloria tentent de le rattraper pour l'empêcher de partir.

Capturés par les forces de police à la gare de Grand Central, les autorités décident de rendre ces animaux à la vie sauvage. Ils sont embarqués à bord d'un porte-conteneur pour le Kenya avec deux singes et les pingouins, mais ces derniers en prennent le contrôle et tentent de le détourner vers l'Antarctique. Les caisses contenant les animaux passent par dessus bord et dérivent vers l'île de Madagascar. Là, ils font la connaissance de la faune autochtone : de sympathiques lémuriens qui vivent dans la crainte des féroces fossas (des carnivores endémiques), leurs prédateurs. Pour le roi des lémuriens (King Julian le Maki), Alex est peut être la solution à ses problèmes, avec ses crocs et ses longues griffes. Mais le régime végétarien ne répond pas aux besoins alimentaires d'Alex et il échoue à lutter contre ses instincts carnivores. Alex ne sait plus se contrôler à cause de la faim et tente de manger Marty.