Résumé : Dans sa garçonnière londonienne, Roger Radcliff, un musicien célibataire, compose au piano tandis que son dalmatien Pongo paresse au bord d'une fenêtre. C'est le désordre dans la maison… À la fenêtre, Pongo regarde les femmes passer avec leur chien, car il veut trouver deux compagnes — une pour son maître et une pour lui —, quand il aperçoit une dalmatienne, Perdita, conduite par une jeune femme prénommée Anita. Il incite son maître à sortir, sous prétexte qu'il est 17 heures passées, pour essayer de les retrouver.

Au parc, Pongo cherche à attirer l'attention de Roger et d'Anita en emmêlant sa laisse et celle de Perdita, ce qui vaut au couple de finir dans une mare… Quelque temps après, Roger et Anita se marient. Pongo et Perdita, la belle dalmatienne, ont une portée de quinze chiots. Mais l'un des chiots semble mort-né et Roger tente de le sauver en le frottant dans une serviette. Le chiot est vivant et gagne le nom de Lucky. Le même soir, le couple reçoit la visite de Cruella d'Enfer, une amie d'école d'Anita qui ne jure que par les vêtements en fourrure. La portée de chiots suscite la convoitise de Cruella dont la dernière lubie est d'avoir un manteau en fourrure de bébés dalmatiens.

Quelques semaines plus tard, Cruella engage les frères Jasper et Horace Badun pour kidnapper les chiots. Malgré leurs maladresses, les Badun dérobent les 15 chiots de Pongo et Perdita et de nombreux autres. Roger et Anita contactent Scotland Yard, mais l'agence ne parvient pas à trouver les voleurs ou les animaux. Pongo et Perdita utilisent alors l’aboiement nocturne, un canal de communication canin pour demander de l'aide et retrouver leurs chiots.

Le message est transmis de chien en chien jusque dans la campagne anglaise où Colonel, un bobtail et ses amis le cheval gris Capitaine et le chat Sergent Tibbs retrouvent les chiots au Castel d'enfer, la demeure familiale de Cruella D'Enfer, parmi de nombreux chiens achetés ou volés. Tibbs découvre que les chiots vont être transformés en fourrure et demande au Colonel d'informer rapidement Londres en retour. Pongo et Perdita reçoivent le message et quittent Londres immédiatement.

Pendant ce temps, Cruella ordonne aux Badun de tuer les chiots durant la nuit avant que la police ne les découvre. Tibbs décide donc de sauver les chiots seul pendant que Jasper et Horace regardent la télévision. Mais l'émission s'achève avant que Tibbs ait réussi à sauver les chiots. Par chance, c'est à ce moment que Pongo et Perdita surviennent au Castel d'enfer. Ils brisent une fenêtre, attaquent les Badun tandis que le Colonel et Tibbs guident les chiots en dehors de la maison.

Heureux d'avoir retrouvé leurs chiots Pongo et Perdita réalisent qu'il y en a des douzaines qui ne sont pas les leurs, mais choqués par les intentions de Cruella, ils décident d'accueillir les autres chiots, certains que Roger et Anita les accepteront. La troupe s'engage sur le chemin du retour vers Londres, mais Cruella et les Badun les pourchassent. Dans un village, les chiens se couvrent de suie pour cacher leurs tâches et ressembler à des labradors puis grimpent dans une camionnette de ferme partant vers Londres. Mais au moment où Cruella double le véhicule, celui-ci passe dans une flaque de neige fondue et éclabousse les chiots qui sont ainsi nettoyés de la suie. Cruella les voit et de fureur fonce avec sa voiture de sport dans la camionnette. De leur côté les Badun dans leur propre camionnette tentent de stopper celle avec les chiots, mais ils percutent la voiture de Cruella. Elle est propulsée sur un arbre puis tombe avec la camionnette des Badun dans un ravin.

De retour à Londres, Roger et Anita fêtent Noël après que la chanson de Roger au sujet de Cruella a eu un certain succès. Mais leurs chiens leur manquent quand des aboiements se font entendre au-dehors. Roger ouvre la porte et une meute envahit la maison. Le couple est heureux de ce retour, malgré un excédent de 84 chiots. Il décide alors d'utiliser les revenus de la chanson pour acheter une plus grande maison pour leurs 101 dalmatiens.