Résumé : American Dad met en scène les mésaventures de la famille Smith, résidant à Langley Falls, en Virginie aux États-Unis. Cette ville fictive fait référence à la commune de Langley, qui existe effectivement en Virginie et où est situé le siège de la CIA.

La famille Smith est composée de quatre personnes :

Stan Smith, agent à la CIA, républicain, néo-conservateur, homophobe, raciste, pro-arme, pro-vie, admirateur des présidents George W. Bush et Ronald Reagan.
Sa fille Hayley Smith, étudiante de 18 ans, est au contraire une hippie, libertaire, végétarienne militante et écologiste convaincue.
Son fils Steve Smith, est un adolescent vierge, mal aimé, fan de science-fiction et d'heroic fantasy. Il n'a pas tout à fait quitté le monde de l'enfance et est toujours accompagné de sa bande d'amis, aussi ringards que lui.
Enfin son épouse, Francine Smith, femme au foyer soumise mais parfois délurée, qui peut changer souvent d'humeur au gré des situations.

La famille Smith héberge deux autres personnages récurrents :

Roger, un extraterrestre dépressif et sociopathe, porté sur l'alcool, le sexe et la drogue, recherché par la CIA. Incapable de se débrouiller seul et accro aux déguisements divers, Roger entraîne souvent les siens dans des situations loufoques ou critiques et semble avoir du mal à l'assumer.
Klaus, un poisson rouge parlant, ancien sauteur à ski olympique originaire de l'Allemagne de l'Est. Son corps a été échangé avec celui d'un poisson rouge par la CIA au cours d'une mission destinée à l'empêcher de remporter une médaille d'Or.